Quo vadis Glyphosat?

Der Weg der chemischen Verbindung N-(Phosphonomethyl)Glycin zum Totalherbizid Glyphosat (Wirkstoff in Herbizidformulierungen wie Roundup etc.)

Das Molekül N-(Phosphonomethyl)Glycin wurde erstmals 1950 durch den Chemiker Henri Martin in einem kleinen Schweizer pharmazeutischen Unternehmen (Firma Cilag) synthetisiert. Da die Substanz keine pharmazeutische Perspektive besaß, wurde sie nicht weiter bearbeitet. Ca. 10 Jahre (1959) später gingen die Rechte an der Substanz nach Übernahme der Firma Cilag auf Johnson & Johnson über, die sie gemeinsam mit einigen anderen Substanzen an Sigma-Aldrich verkauften und erst von dort gelangte die Substanz als fertige Entwicklung, deren biologische Aktivität aber weithin unbekannt war, zu Monsanto.

Im Rahmen der Suche nach Phosphonsäuren als Weichmacher für Wasser untersuchte die Monsanto Companie (St. Louis, MO) mehr als 100 Substanzen, die von der Aminophosphonsäure (AMPA) abgeleitet waren. Später weitete Monsanto die Untersuchungen dieser Substanzen auf deren herbizide Aktivität für mehrjährige Unkräuter aus. N-(Phosphonomethyl)Glycin (später Glyphosat genannt) wurde dann durch Monsanto 1970 synthetisiert und getestet. Seit 1971 liegen mehrere Patente zum Wirkstoff vor. Als Herbizid wurde es unter dem Produktnahmen Roundup® (Isopropylaminsalz von Glyphosat mit Beistoff) nach der Einführung in den 70er Jahren das weltweit führende Herbizid. Nach Erlöschen des Patentschutzes außerhalb der USA 1991 fiel der Preis des Produktes dramatisch.

Kartoffelacker.
Das Spritzen mit bestimmten Herbiziden tötet die oberirdischen Pflanzenteile ab, so dass früher geerntet werden kann. Foto: Redaktion

In den USA erlosch der Patentschutz 2000 und zahlreiche Generika erschienen auf dem Markt von Unternehmen wie Dow, Syngenta, NuFarm etc. Zurzeit sind die Hauptproduzenten Chemieunternehmen in China, die 2010 835.900 t produzierten.  Ca. 300.000 t werden jährlich exportiert. Die weltweite Glyphosatproduktion lag 2010 bei 1,1 Mio t, der weltweite Verbrauch bei 0,5 Mio t (Székács und Darvas, 2012).

Durch die Entwicklung, Patentierung und Zulassung Glyphosat-resistenter gentechnisch veränderter Organismen (GVO) erlebte Glyphosat eine deutliche weltweite Intensivierung des Einsatzes. Seit 1996 sind GVO-Soja, GVO-Mais und GVO-Rapssamen in der EU für die Verwendung als Futtermittel und Lebensmittel mit derzeitigen Rückstandshöchstwerten von 20mg/kg, 1mg/kg und 10mg/kg zugelassen (EU-Verordnung Nr. 441/2012). In den USA liegen demgegenüber die Rückstandshöchstwerte bei diesen Produkten bei 20 mg/kg, 3,5mg/kg und 25 mg/kg (Swanson et al., 2014). Der europäische Import von GVO-Soja lag 2013 bei ca. 50 Mio t (Hensel, 2014). Demgegenüber lag der chinesische Import 2013 bei 68 Mio t (Zhen-yu, 2014). In Deutschland wurden 2013 ca. 6000 t Glyphosat eingesetzt. Diese Anwendungen bezogen sich auf Bodenbehandlungen (Vorauflaufbehandlung, Stoppelbehandlung), Vorerntesikkation (seit 2006) zur Ernteerleichterung sowie durch nichtlandwirtschaftliche Nutzung. In Sachsen wurde 2013 die Vorerntesikkation noch flächendeckend durchgeführt. Seit 21. Mai 2014 untersagt das Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit den uneingeschränkten Einsatz von Glyphosat, um das Grundwasser zu schützen.   

Eigenschaften von Glyphosat

Glyphosat ist das Phosphonomethylderivat der Aminosäure Glycin (Abb. 1). Es ist eine amphotere (hat sowohl basische als auch saure Eigenschaften) chemische Verbindung mit einer basischen zentralen sekundären Aminofunktion und zwei endständigen sauren Gruppen. Daher besitzt es eine sehr gute Wasserlöslichkeit (11,6g/l bei 25°C), geringe Fettlöslichkeit und ist in organischen Lösungsmitteln so gut wie nicht löslich. Es besitzt ein relativ geringes Molekulargewicht (169 g) und wird wegen der guten Wasserlöslichkeit schnell von der Pflanze absorbiert und in ihr transloziert. Einmal in der Pflanze wird es in nur geringem Umfang verstoffwechselt und verteilt sich systemisch. Im Boden wird es fest an die Bodenmatrix absorbiert und von Mikroorganismen zu nicht toxischen Verbindungen abgebaut, die wiederum zu Ammoniak, Wasser und CO₂ degradiert werden.

Die herbizide Wirkung beruht auf der Hemmung eines Enzyms (5-Enolpyruvyl-shikimat-3-Phosphat-Synthase, EPSPS) im Stoffwechsel grüner Pflanzen, wodurch die Bildung der drei wichtigen aromatischen (besitzen Phenolring) Aminosäuren Tryptophan, Phenylalanin und Tyrosin verhindert wird. Diese drei Aminosäuren sind aber lebensnotwendig, da zahlreiche Abkömmlinge wie Tannin, Lignin, Flavonoide. Polyphenole, Wuchsstoffe etc. dann nicht mehr gebildet werden. Den gleichen Stoffwechselweg haben auch Bakterien, Pilze, Algen und Protozoen, die im Boden, auf inneren (Magen-Darm-Trakt, Teile des Respirationstraktes, Teile des Urogenitaltraktes) und äußeren (Haut, Konjunktiven) Oberflächen von Menschen und Tieren vorkommen. Die meisten von ihnen wie auch die Mehrzahl der Pflanzen besitzen dieses für Glyphosat sensitive Enzym (Claire et al, 2012; Shehata et al. 2013). Einige Bakterien können aber für Glyphosat tolerant bis resistent sein. Das sind leider pathogene (krankmachend) Bakterien wie einige Salmonella-Typen, einige Clostridiumspezies wie C. perfringens, C. tetani, C. botulinum, Fusobacterium nucleatum (Carr et al. 2011, Shehata et al. 2012). Das Enzym ist ebenfalls für die Biosythese vieler sekundärer Metabolite einschließlich  Tetrahydrofolat, Ubiquinon und Vitamin K notwendig (Gruys und  Sikorski, 1999).

Glyphosat (N-(Phosphonomethyl)Glycin gehört zur Gruppe der Phosphonate. Dieses sind analoge (ähnlich) Verbindungen zu ihren Aminosäuren, bei denen die Karboxylgruppe (-COOH) durch eine Phosphonsäure oder verwandte Gruppen ersetzt wurde. Diese Phosphonate agieren als Antagonisten (Gegenspieler) von Aminosäuren, hemmen Enzyme, die in den Aminosäurestoffwechsel involviert sind und beeinflussen so die physiologische Aktivität von Zellen. Durch ihre strukturelle Ähnlichkeit zu ihrer Aminosäure konkurrieren sie mit dieser um die aktiven Bindungsstellen von Enzymen und Rezeptoren. Die Aktivitäten können antibakteriell, Pflanzenwachstum regulierend oder neuromodulierend sein.

Die intensive Nutzung von Glyphosat in der industrialisierten Landwirtschaft führte zur weit verbreiteten Kontamination verschiedener Ökosysteme, von wo aus es Pflanzen, Mikroorganismen, Tiere und viele Komponenten in der Nahrungskette beeinflusst. Der Abbau von Glyphosat erfolgt nicht nur zu Ammoniak und CO₂, sondern zu seinem primären Abbauprodukt Aminomethylphosphonat (AMPA), das in unreifen Saaten (Lorenzetti et al. 2004), Erntegütern (Duke et al. 2003) und Wasser (Sanchis et al. 2012) festzustellen war und ebenfalls toxisch und antibakteriell wirkt (es löst Biofilme auf).

Unbedenklich?

Zur Zeit existieren unterschiedliche Auffassungen zur Sicherheit von Glyphosat, da Langzeitstudien an warmblütigen Tieren (auch solchen, die in die Nahrungskette eingehen) sowie Menschen bisher nicht durchgeführt worden sind (De Roos et al. 2005) oder von den zulassenden Behörden nicht akzeptiert wurden (Seralini et al. 2012). Der hemmende Effekt von Glyphosat auf den Shikimatstoffwechselweg, der bei Menschen und Tieren nicht vorkommt, war einer der Hauptgründe für die Zulassung des Herbizids.

Das ist aber nicht der einzige Weg, wie Glyphosat Nichtziellebewesen (Tiere und Menschen) beeinflussen kann. Zahlreiche Publikationen liegen dazu vor.

• So berichten Poletta et al. (2009), Paganelli et al. (2010), Antoniou et al. (2012) und Carrasco (2013) über Genotoxizität.

• Die Hemmung des Cyp450-Enzymkomplexes (Samsel and Seneff, 2013) wirft ein ganz neues Licht auf die Prozesse, insbesondere  die Detoxifizierung von Giftstoffen (Xenobiotika).

• Schon sehr frühzeitig wurde die chelatierende Wirkung von Glyphosat auf zweiwertige Kationen nachgewiesen (Huber, 2007, Zobiole et al. 2009, Zobiole et al. 2010).

• Störungen (Dysbiosen) in der Zusammensetzung der normalen Magen-Darm-Mikrobiota (MDM) durch Glyphosat waren feststellbar (Shehata et al. 2012, Krüger et al. 2013).

• In vitro-Untersuchungen zum zytotoxischen Effekt von Glyphosat wurden bereits bei sehr niedrigen Konzentrationen Schädigungen festgestellt (Benachour et al. 2007, Benachour et al 2009, Gasnier et al. 2010).

• In einer Langzeitstudie konnten Seralini et al. (2012) signifikant höhere mammäre Tumorraten bei weiblichen Ratten feststellen, die 0,05 ppb Glyphosat (0,1ppb, entspricht 0,1 Mikrogramm / Liter, ist der Rückstandshöchstwert im Trinkwasser Europas) mit dem Trinkwasser aufnahmen.

• Schwere Nephropathien und Lebervergrößerungen wurden ebenfalls festgestellt.

• Die gleichen Untersucher (Seralini et al. 2012) und El-Shenavi (2009) stellten massive Veränderungen in Stoffwechselparametern der Versuchstiere sowie einen Anstieg von Sauerstoffradikalen fest. Letztere sind besonders in Beziehung zur Entwicklung von DNA-Schäden bemerkenswert. 

Neubewertung von Glyphosat?

Am 20.01.2014 wurde der Stand der toxikologischen Neubewertung von Glyphosat durch das Bundesinstitut für Risikobewertung vorgetragen, welche die Grundlage der Neubewertung durch die EFSA (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit) 2015 sein wird. Auf der Basis von 606 Publikationen wurde bestätigt, dass Glyphosat nicht mutagen, nicht kanzerogen, nicht reproduktionstoxisch, nicht teratogen und nicht neurotoxisch ist. Der Berichterstatter (Niemann, 2014) konstatierte als Fazit:

Interessant ist, dass trotz dieser Entwarnung das Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (BVL) per Mai 2014 neue Anwendungsbestimmungen für Pflanzenschutzmittel mit dem Wirkstoff Glyphosat festgesetzt hat.

„… Sie begrenzen den Wirkstoffaufwand pro Jahr und präzisieren die zugelassenen Spätanwendungen (Vorerntesikkation) in Getreide. Mit glyphosathaltigen Pflanzenschutzmitteln dürfen innerhalb eines Kalenderjahres auf der derselben Fläche nur noch maximal 2 Behandlungen im Abstand von mindestens 90 Tagen durchgeführt werden; dabei dürfen insgesamt nicht mehr als 3,6 kg Wirkstoff pro Hektar und Jahr ausgebracht werden. … Eine weitere Anwendungsbestimmung besagt, dass Spätanwendungen in Getreide nur auf Teilflächen erlaubt sind, auf denen aufgrund von Unkrautdurchwuchs in lagernden Beständen bzw. Zwiewuchs in lagernden oder stehenden Beständen eine Beerntung sonst nicht möglich wäre. … Entsprechend ist eine Anwendung zur Sikkation nur dort erlaubt, wo das Getreide ungleichmäßig abreift und eine Beerntung ohne Behandlung nicht möglich ist, nicht jedoch zur Steuerung des Erntetermins oder Optimierung der Drusch.“

Damit wird der bisherigen Kontamination von Getreideprodukten (Lebensmittel und Futtermittel) durch Glyphosat indirekt Rechnung getragen, die zum Nachweis von Glyphosat in Urinen von nicht in der Landwirtschaft tätigen Personen geführt hat (BUND, 2013, Krüger et al., 2014).

Dass es nicht ausreichend ist, Glyphosat ausschließlich nach toxikologischen Kriterien zu bewerten, beweisen in letzter Zeit zahlreiche Publikationen unabhängiger Wissenschaftler, die auf Schädigungen der Magen-Darm-Mikrobiota, der Stoffwechselorgane, der Fruchtbarkeit durch Hormonstörungen, des Nervensystems und des Immunsystems von Versuchs- und Nutztieren aber auch auf die sogenannten Zivilisationskrankheiten des Menschen (Samsel und Seneff, 2013) hinweisen. Von besonderer Bedeutung sind Missbildungen von menschlichen und Schweineföten, die mit Glyphosat in Zusammenhang gebracht werden.

Die Zahl von Ländern, die diesen Fakten Rechnung tragen, wächst kontinuierlich. So haben El Salvador und Sri Lanka  Roundup 2013 wegen gehäufter Nierenerkrankungen in ihren Ländern verboten, Russland, Tasmanien, Mexiko folgten, und die Niederlande verbieten ab 2015 den privaten Gebrauch Glyphosat-haltiger Herbizide. In zahlreichen Ländern sind Aktivistinnen und Aktivisten dabei, Fakten zu sammeln und Verbraucher zu sensibilisieren, um diesem Drama Einhalt zu gebieten. Hervorheben möchte ich die Organisation amerikanischer Mütter „Moms Across America“, die sich in de USA für die gesundheitlichen Rechte ihrer Kinder einsetzen.

Prof. em. Monika Krüger, Biologin

Januar 2015

Referenzen

Székács A, Darvas B . (2012): Forty years with glyphosate. In: Herbicides-properties, synthesis and control of weeds, M. N. A.E.-G. Hasaneen, Ed., InTech, Rijeka, Croatia, 2012.

Swanson NJ, Leu A, Abrahamson J, Wallet B. (2014):  Genetically engineered crops, glyphosate and the deterioration of health in the United States of America. Journal of Organic Systems, 9: 6-37.

Hensel A. (2014): Persönliche Mitteilung, Glyphosat Symposium, Berlin, 20.01.2014.

Zhen-yu Mi. (2014): We must face the harm caused by GM soybeans to 1.3 billion Chinese people. Science and Technology Abstracts  Newspaper, April, 25, 2014).

Clair E, Linn L, Travert C, Amiel C, Séralini GE, Panoff JM.(2012) Effects of Roundup(®) and glyphosate on three food microorganisms: Geotrichum candidum, Lactococcus lactis subsp. cremoris and Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus. Curr Microbiol. 486-491.

Shehata AA, Schrödl W, Aldin AA, Hafez HM, Krüger M (2013): The effect of glyphosate on potential pathogens and beneficial members of poultry micro-biota in vitro. Curr Microbiol. 350-358.

Shehata AA, Schrödl W, Aldin AA, Hafez HM, Krüger M. (2012): The effect of glyphosate on potential pathogens and beneficial members of poultry microbiota in vitro. Curr Microbiol 66: 350-358.

Carr B, Hammer PE, Hinson TK, Vande Berg B. (2011):  EPSP synthase domains conferring glyphosate resistance.  EP 2011 No. 2 327 785 A2.

Gruys KJ, Sikorski JA.  (1999): Inhibitors of tryptophan, phenyalanine, and tyrosine biosynthesis as herbicides. Plant amino acids, Biochemistry and Biotechnology.

Lorenzatti E, Maitre MI, Argelia L, Lajmanovich R, Peltzer P, Anglada M. (2004): Pesticide residues in immature soybeans of Argentina croplands. FreseniusEnviron Bull 13:675-678.

Duke SO, Baerson SR, Rimando AM. (2003): Herbicides: Glyphosate. In J.R Plimmer, D.W Gammon, and N.N Ragsdale (eds.) Encyclopedia of Agrochemicals.

Sanchís J, Kantiani L, Llorca M, Rubio F, Ginebreda A, et al. (2012): Determination of glyphosate in groundwater samples using an ultrasensitive immunoassay and confirmation by on-line solid-phase extraction followed by liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry. Anal Bioanal Chem 402: 2335-2345.

De Roos AJ, Svec MA, Blair A, Rusiecki JA, Dosemeci M, et al. (2005): Glyphosate results revisited: De Roos et al. respond. Environ Health Perspect. 113: A366-A367.

Séralini G-E, Clair E, Mesnage R, Gress S, Defarge N, Malatesta M, Hennequin D,  de Vendômois  JS. (2012): Long term toxicity of a Roundup herbicide and a Roundup-tolerant genetically modified maize.

Poletta GL, Larriera A, Kleinsorge E, Mudry, MD. (2009): Genotoxicity of the herbicide formulation Roundup (glyphosate) in broad-snouted caiman (Caiman latirostris) evidenced by the comet assay and the micronucleus test. Mutat Res 672: 95-102.

Paganelli A, Ganzzo V, Acosta H, López LS, Carrasco AE. (2010): Glyphosate based herbicides produce teratogenic effects on vertebrates by impairing retinoic acid signaling. Chem Res Toxicol 23: 1586-1595.

Antoniou  M, Habib MEM, Howard CV, Jennings RC, Leifer tC, Nodari RO, Robinson CJ, Fagan J. (2012): Teratogenic effects of Glyphosate-based herbicides: Diver-gence of regulatory decisions from scientific evidence.

Carrasco A. (2013): Teratogenesis by glyphosate based herbicides and other pesticides. Relationship with the retinoic acid pathway. In: Breckling, B. & Verhoeven, R. (2013) GM-Crop Cultivation – Ecological Effects on a Landscape Scale. Theorie in der Ökologie 17. Frankfurt, Peter Lang, p. 113-117.

Samsel A, Seneff S. (2013): Glyphosate’s suppression of Cytochrome P450 enzymes and amino acid biosynthesis by the gut microbiome: Pathways to modern diseases. Entropy 2013, 15, 1416-1463; doi:10.3390/e15041416.

Huber D. (2007):  What about glyphosate-induced manganese deficiency? Fluid J. Fall: 20-22.

Zobiole LHS, de Oliviera RS, Huber DM, Constantin J, de Castro C, et al. (2009): Glyphosate reduces shoot concentration of mineral nutrients in glyphosateresistant soybeans. Plant soil 328: 57-69.

Zobiole LHS, Oliveira RS, Kremer RJ, Constantin J, Yamada T, et al. (2010): Effect of glyphosate on symbiotic N2 fixation and nickel concentration in glyphosate-resistant soybeans. Appl Soil Ecol 44: 176-180.

Krüger M, Shehata AA, Schrödl W, Rodloff A. (2013) Glyphosate suppresses the antagonistic effect of Enterococcus spp. on Clostridium botulinum. Anaerobe 20: 74-78.

Benachour N, Sipahutar H, Moslemi S, Gasnier C, Travert C, et al. (2007): Time- and dose-dependent effects of roundup on human embryonic and placental cells. Arch Environ Contam Toxicol 53: 126-133.

Benachour N, Séralini GE. (2009): Glyphosate formulations induce apoptosis and necrosis in human umbilical, embryonic, and placental cells. Chem Res Toxicol 22: 97-105.

Gasnier C, Dumont C, Benachour N, Clair E, Chagnon MC, et al. (2009): Glyphosate based herbicides are toxic and endocrine disruptors in human cell lines. Toxicology 262:184-191.

El-Shenawy NS. (2009): Oxidative stress responses of rats exposed to Roundup and its active ingredient glyphosate. Environ Toxicol Pharmacol 28: 379-385.

Niemann L. (2014): Stand der toxikologischen Neubewertung von Glyphosat durch das BfRSymposium. Sicherheit von glyphosathaltigen PSM, ICC, Berlin, 20.01.2014

BUND (2013): Determination of Glyphosate residues in human urine samples from 18 European countries. 14.9.2013

Krüger M, Schledorn P, Schrödl W, Hoppe H-W, Lutz W, Shehata AA. (2014): Detection of glyphosate residues in animals and humans. J Environ Anal Toxicol, 4: